ในโกสต์บัสเตอร์ส มหันตภัยเมืองเยือกแข็ง ครอบครัวสเปงเกลอร์กลับมาที่จุดเริ่มต้นของเรื่องราวทั้งหมดอีกครั้ง นั่นคือสถานีดับเพลิงนิวยอร์ก ซิตี อันโด่งดัง เพื่อร่วมมือกับทีมโกสต์บัสเตอร์สยุคบุกเบิกที่เคยพัฒนาห้องทดลองค้นคว้าลับสุดยอดเพื่อยกระดับการปราบผีไปอีกขั้น แต่เมื่อการค้นพบสิ่งประดิษฐ์โบราณได้ปลดปล่อยพลังชั่วร้ายออกมา ทีมโกสต์บัสเตอร์สทั้งใหม่และเก่าจึงต้องผนึกกำลังกันเพื่อปกป้องบ้านตัวเองและกอบกู้โลกก่อนการเข้าสู่ยุคน้ำแข็งครั้งที่สอง